Grupa dr Firczuk

dr Małgorzata Firczuk

Celowanie w szlaki metaboliczne zmienione w komórkach nowotworowych

Zaburzony metabolizm redoks jest cechą charakterystyczną guzów litych, jednak w ostatnich latach został zaobserwowany również w nowotworach hematologicznych. W ostrej białaczce limfoblastycznej wywodzącej się z prekursorów limfocytów B zaobserwowaliśmy nasilony stres oksydacyjny, któremu towarzyszyła zwiększona ekspresja wybranych enzymów związanych z aktywnością układu tioredoksyny. Nasz zespół bada interakcje pomiędzy enzymami układu tioredoksyny a szlakami onkogennymi, odpowiedzialnymi za proces nowotworzenia. Celem tych badań jest opracowanie bardziej skutecznego i mniej toksycznego leczenia tego podtypu białaczki. W naszych badaniach używamy głownie modeli badawczych opartych o pierwotne limfoblasty, izolowane ze szpiku chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną: modelu ko-hodowli limfoblastów ex vivo z komórkami zrębowymi, a także modelu in vivo ksenotransplantacji limfoblastów do myszy z niedoborami odporności. Nasze badania prowadzimy we współpracy z grupami klinicznymi: Kliniką Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii UM w Łodzi, Zakładem Diagnostyki Laboratoryjnej WUM, oraz z Instytutem Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Badania mechanizmów ucieczki spod nadzoru immunologicznego w mysich modelach białaczki

Przewlekła białaczka limfocytowa wywodząca się z limfocytów B (z ang. chronic lymphocytic leukemia, CLL) jest najczęstszym nowotworem hematologicznym u dorosłych. CLL jest zwykle chorobą długotrwałą, jednak u większości pacjentów w pewnym momencie przybiera postać agresywną, oporną na leczenie. Również immunoterapia jest mniej skuteczna w CLL niż w innych podtypach białaczki. Może to być częściowo spowodowane przez tworzące się w czasie rozwoju białaczki immunosupresyjne mikrośrodowisko. W CLL występuje kilka dysfunkcji immunologicznych, miedzy innymi: „wyczerpanie” limfocytów T, akumulacja limfocytów T regulatorowych i przeprogramowanie komórek mieloidalnych. Nasze badania koncentrują się na zrozumieniu przyczyn tej immunosupresji i prowadzone są w modelu mysim CLL - Eµ-TCL1, który bardzo dobrze odzwierciedla dysfunkcje immunologiczne obserwowane u pacjentów z CLL.

Sylwetka kierownika grupy

Dr Małgorzata Firczuk ukończyła Międzyuczelniany Wydział Biotechnologii Uniwersytetu Gdańskiego i Akademii Medycznej w Gdańsku w 2002 roku, a w roku 2003 Wydział Farmacji Akademii Medycznej w Gdańsku. Odbyła studia doktoranckie w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie i otrzymała stopień doktora nauk biologicznych w roku 2007. W latach 2007-2009 kontynuowała pracę jako post-doc w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej. W 2009 roku przeniosła się do Zakładu Immunologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie pracowała w ramach projektu Team (2009-2012), a następnie w ramach projektu BASTION (2013-2015). Obecnie prowadzi własny Zespół badawczy w Zakładzie Immunologii WUM, gdzie realizuje projekty badawcze finansowane przez Narodowe Centrum Nauki oraz Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego.

Staże zagraniczne:

• Czerwiec 2017 - lipiec 2017: wizyta naukowa w Laboratorium Hematologii Molekularnej w Międzynarodowym Centrum Inżynierii Genetycznej i Biotechnologii w Trieście we Włoszech w ramach projektu Horyzont 2020 692180-STREAMH2020-TWINN-2015, finansowanego przez Komisję Europejską
• Sierpień 2013: wizyta badawcza na Uniwersytecie Medycznym w Weronie w Katedrze Neurologii, Neuropsychologii, Morfologii, w ramach projektu BASTION, finansowanego przez Komisję Europejską

Członkowstwo w organizacjach naukowych:

• Polskie Towarzystwo Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej –członek
• Towarzystwo Biologii i Medycyny Redox –członek

Recenzent w czasopismach / Editorships & Reviewing boards:

• Chemical Science
• Cancer research
• Cancer Immunology, Immunotherapy
• European Journal of Cancer
• Oncotarget
• Cancers
• International Journal of Molecular Sciences 
• International Journal of Oncology
• Oncology letters
• Molecular Medicine Reports
• Acta Haematologica Polonica
• Central European Journal of Immunology

Postdocy: dr Martyna Poprzeczko

Doktoranci: mgr Klaudyna Fidyt, mgr Łukasz Komorowski

Magistranci: Alicja Wojciechowska

Studenci: Krzysztof Domka

Wolontariusze: Antoni Domagała

1) "Zbadanie mechanizmów oporności na wenetoklaks i sposobów jej zwalczenia w ostrej białaczce limfoblastycznej B komórkowej z rearanżacjami genu MLL”

Preludium, Narodowe Centrum Nauki, Lata realizacji: 2019-2022, Kierownik: mgr inż. Klaudyna Paulina Fidyt 

2) „Zbadanie roli limfocytów regulatorowych i 2,3-dioksygenazy indoloaminy w progresji i kształtowaniu immunosupresyjnego mikrośrodowiska przewlekłej białaczki limfocytowej”

Opus, Narodowe Centrum Nauki, Lata realizacji: 2019-2021, Kierownik: dr Angelika Muchowicz 

3) „Ocena skuteczności nowych, synergistycznych kombinacji leków w terapii nowotworów wywodzących się z limfocytów B”

Opus, Narodowe Centrum Nauki, Lata realizacji: 2017-2020, Kierownik: dr Małgorzata Firczuk

4) „Badanie skuteczności nowych pro-oksydacyjnych strategii w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej B komórkowej”

Sonata bis, Narodowe Centrum Nauki,  Lata realizacji: 2016-2021,  Kierownik: dr Małgorzata Firczuk

5)  „Opracowanie alternatywnych konstruktów CAR skierowaych przeciwko opornym na terapię nowotworom wywodzącym się z limfocytów B” 

POL NOR, Narodowe Centrum Badań i Rozwoju, Lata realizacji: 2021-2023, Kierownik:  dr hab. Magdalena Winiarska 

6)  „Zwiększenie skuteczności terapeutycznej przeciwciał anty-CD20 w ostrej białaczce limfoblastycznej wywodzącej się z prekursorów limfocytów B”  

Opus, Narodowe Centrum Nauki, Lata realizacji: 2020-2023, Kierownik:  dr Małgorzata Firczuk 

2020

Komorowski L, Fidyt K, Patkowska E, Firczuk M. Philadelphia Chromosome-Positive Leukemia in the Lymphoid Lineage-Similarities and Differences with the Myeloid Lineage and Specific Vulnerabilities. Int J Mol Sci. 2020 Aug12;21(16):5776. doi: 10.3390/ijms21165776. PMID: 32806528; PMCID: PMC7460962.

Domka K, Goral A, Firczuk M. cROSsing the Line: Between Beneficial and Harmful Effects of Reactive Oxygen Species in B-Cell Malignancies. Front Immunol. 2020 Jul 21;11:1538. doi: 10.3389/fimmu.2020.01538. PMID: 32793211; PMCID: PMC7385186.

Bajor M, Graczyk-Jarzynka A, Marhelava K, Kurkowiak M, Rahman A, Aura C, Russell N, Zych AO, Firczuk M, Winiarska M, Gallagher WM, Zagozdzon R. Triple Combination of Ascorbate, Menadione and the Inhibition of Peroxiredoxin-1 Produces Synergistic Cytotoxic Effects in Triple-Negative Breast Cancer Cells. Antioxidants (Basel). 2020 Apr 16;9(4):320. doi: 10.3390/antiox9040320. PMID: 32316111; PMCID: PMC7222372.

Białopiotrowicz E, Noyszewska-Kania M, Kachamakova-Trojanowska N, Łoboda A, Cybulska M, Grochowska A, Kopczyński M, Mikula M, Prochorec-Sobieszek M, Firczuk M, Graczyk-Jarzynka A, Zagożdżon R, Ząbek A, Młynarz P, Dulak J, Górniak P, Szydłowski M, Pyziak K, Martyka J, Sroka-Porada A, Jabłońska E, Polak A, Kowalczyk P, Szumera-Ciećkiewicz A, Chapuy B, Rzymski T, Brzózka K, Juszczyński P. Serine Biosynthesis Pathway Supports MYC-miR-494-EZH2 Feed-Forward Circuit Necessary to Maintain Metabolic and Epigenetic Reprogramming of Burkitt Lymphoma Cells. Cancers (Basel). 2020 Mar 3;12(3):580. doi: 10.3390/cancers12030580. PMID: 32138178; PMCID: PMC7139810.

Firczuk M, Bajor M, Graczyk-Jarzynka A, Fidyt K, Goral A, Zagozdzon R. Harnessing altered oxidative metabolism in cancer by augmented prooxidant therapy. Cancer Lett. 2020 Feb 28;471:1-11. doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.037.Epub 2019 Dec 4. PMID: 31811907

2019

Fidyt K, Pastorczak A, Goral A, Szczygiel K, Fendler W, Muchowicz A, Bartlomiejczyk MA, Madzio J, Cyran J, Graczyk-Jarzynka A, Jansen E, Patkowska E, Lech-Maranda E, Pal D, Blair H, Burdzinska A, Pedzisz P, Glodkowska-Mrowka E, Demkow U, Gawle-Krawczyk K, Matysiak M, Winiarska M, Juszczynski P, Mlynarski W, Heidenreich O, Golab J, Firczuk M. Targeting the thioredoxin system as a novel strategy against B-cell acute lymphoblastic leukemia. Mol Oncol. 2019 May;13(5):1180-1195. doi: 10.1002/1878-0261.12476. 

Graczyk-Jarzynka A, Goral A, Muchowicz A, Zagozdzon R, Winiarska M, Bajor M, Trzeciecka A, Fidyt K, Krupka JA, Cyran J, Szczygiel K, Efremov DG, Gobessi S, Jagielski A, Siudakowska K, Bobrowicz M, Klopotowska M, Barankiewicz J, Malenda A, Lech-Maranda E, Miazek-Zapala N, Skarzynski PH, Domagala A, Golab J, Firczuk M. Inhibition of thioredoxin-dependent H(2)O(2) removal sensitizes malignant B-cells to pharmacological ascorbate. Redox Biol. 2019 Feb;21:101062. doi: 10.1016/j.redox.2018.11.020. 

2018 

Chlebowska-Tuz J, Sokolowska O, Gaj P, Lazniewski M, Firczuk M, Borowiec K, Sas-Nowosielska H, Bajor M, Malinowska A, Muchowicz A, Ramji K, Stawinski P, Sobczak M, Pilch Z, Rodziewicz-Lurzynska A, Zajac M, Giannopoulos K, Juszczynski P, Basak GW, Plewczynski D, Ploski R, Golab J, Nowis D. Inhibition of protein disulfide isomerase induces differentiation of acute myeloid leukemia cells. Haematologica. 2018 Nov;103(11):1843-1852. doi: 10.3324/haematol.2018.190231.

Bajor M, Zych AO, Graczyk-Jarzynka A, Muchowicz A, Firczuk M, Trzeciak L, Gaj P, Domagala A, Siernicka M, Zagozdzon A, Siedlecki P, Kniotek M, O'Leary PC, Golab J, Zagozdzon R. Targeting peroxiredoxin 1 impairs growth of breast cancer cells and potently sensitises these cells to prooxidant agents. Br J Cancer. 2018 Oct;119(7):873-884. doi: 10.1038/s41416-018-0263-y.

Domagala A, Fidyt K, Bobrowicz M, Stachura J, Szczygiel K, Firczuk M. Typical and Atypical Inducers of Lysosomal Cell Death: A Promising Anticancer Strategy. Int J Mol Sci. 2018 Aug 1;19(8). pii: E2256. doi: 10.3390/ijms19082256. Review.

Domagala A, Stachura J, Gabrysiak M, Muchowicz A, Zagozdzon R, Golab J, Firczuk M. Inhibition of autophagy sensitizes cancer cells to Photofrin-based photodynamic therapy. BMC Cancer. 2018 Feb 20;18(1):210. doi: 10.1186/s12885-018-4126-y. 

2017

Bobrowicz M, Dwojak M, Pyrzynska B, Stachura J, Muchowicz A, Berthel E, Dalla-Venezia N, Kozikowski M, Siernicka M, Miazek N, Zapala P, Domagala A, Bojarczuk K, Malenda A, Barankiewicz J, Graczyk-Jarzynka A, Zagozdzon A, Gabrysiak M, Diaz JJ, Karp M, Lech-Maranda E, Firczuk M, Giannopoulos K, Efremov DG, Laurenti L, Baatout D, Frenzel L, Malinowska A, Slabicki M, Zenz T, Zerrouqi A, Golab J, Winiarska M. HDAC6 inhibition upregulates CD20 levels and increases the efficacy of anti-CD20 monoclonal antibodies. Blood. 2017 Oct 5;130(14):1628-1638. doi: 10.1182/blood-2016-08-736066. 

Winiarska M, Nowis D, Firczuk M, Zagozdzon A, Gabrysiak M, Sadowski R, Barankiewicz J, Dwojak M, Golab J. Selection of an optimal promoter for gene transfer in normal B cells. Mol Med Rep. 2017 Sep;16(3):3041-3048. doi: 10.3892/mmr.2017.6974. 

Graczyk-Jarzynka A, Zagozdzon R, Muchowicz A, Siernicka M, Juszczynski P, Firczuk M. New insights into redox homeostasis as a therapeutic target in B-cell malignancies. Curr Opin Hematol. 2017 Jul;24(4):393-401. doi: 10.1097/MOH.0000000000000351. Review. 

Lechowicz U, Gambin T, Pollak A, Podgorska A, Stawinski P, Franke A, Petersen BS, Firczuk M, Oldak M, Skarzynski H, Ploski R. Iterative Sequencing and Variant Screening (ISVS) as a novel pathogenic mutations search strategy - application for TMPRSS3 mutations screen. Sci Rep. 2017 May 31;7(1):2543. doi: 10.1038/s41598-017-02315-w. 

2016

Gabrysiak M, Wachowska M, Barankiewicz J, Pilch Z, Ratajska A, Skrzypek E, Winiarska M, Domagala A, Rygiel TP, Jozkowicz A, Boon L, Golab J, Firczuk M. Low dose of GRP78-targeting subtilase cytotoxin improves the efficacy of photodynamic therapy in vivo. Oncol Rep. 2016 Jun;35(6):3151-8. doi: 10.3892/or.2016.4723.

Trzeciecka A, Klossowski S, Bajor M, Zagozdzon R, Gaj P, Muchowicz A, Malinowska A, Czerwoniec A, Barankiewicz J, Domagala A, Chlebowska J, Prochorec-Sobieszek M, Winiarska M, Ostaszewski R, Gwizdalska I, Golab J, Nowis D, Firczuk M. Dimeric peroxiredoxins are druggable targets in human Burkitt lymphoma. Oncotarget. 2016 Jan 12;7(2):1717-31. doi: 10.18632/oncotarget.6435.

2015

Siernicka M, Winiarska M, Bajor M, Firczuk M, Muchowicz A, Bobrowicz M, Fauriat C, Golab J, Olive D, Zagozdzon R. Adenanthin, a new inhibitor of thiol-dependent antioxidant enzymes, impairs the effector functions of human natural killer cells. Immunology. 2015 Sep;146(1):173-83. doi: 10.1111/imm.12494.

Muchowicz A, Firczuk M, Wachowska M, Kujawa M, Jankowska-Steifer E, Gabrysiak M, Pilch Z, Kłossowski S, Ostaszewski R, Golab J. SK053 triggers tumor cells apoptosis by oxidative stress-mediated endoplasmic reticulum stress. Biochem Pharmacol. 2015 Feb 15;93(4):418-27. doi: 10.1016/j.bcp.2014.12.019.

2014

Muchowicz A, Firczuk M, Chlebowska J, Nowis D, Stachura J, Barankiewicz J, Trzeciecka A, Kłossowski S, Ostaszewski R, Zagożdżon R, Pu JX, Sun HD, Golab J. Adenanthin targets proteins involved in the regulation of disulphide bonds. Biochem Pharmacol. 2014 May 15;89(2):210-6. doi: 10.1016/j.bcp.2014.02.022. 

Nowis D, Malenda A, Furs K, Oleszczak B, Sadowski R, Chlebowska J, Firczuk M, Bujnicki JM, Staruch AD, Zagozdzon R, Glodkowska-Mrowka E, Szablewski L, Golab J. Statins impair glucose uptake in human cells. BMJ Open Diabetes Res Care. 2014 Apr 26;2(1):e000017. doi: 10.1136/bmjdrc-2014-000017.