Polsko-Szwajcarski Program Badawczy (Polish-Swiss Research Programme)
Tytuł projektu: ,,Opracowanie nowych przeciwnowotworowych strategii terapeutycznych wykorzystujących cząstki biologiczne wpływające na powstawanie naczyń limfatycznych”
Numer projektu: PSPB-057/2010
Beneficjent: Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Żwirki i Wigury 61, 02-091 Warszawa
Partnerzy: Uniwersytet Jagielloński, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), School of Life Sciences
Data rozpoczęcia realizacji projektu: 1 października 2012 r.
Data zakończenia realizacji projektu: 30 września 2015 r.
Całkowita wartość projektu wyrażona w PLN: 3 314 319,00 PLN
Całkowita wartość projektu wyrażona w CHF: 1 097 440,17 CHF
Kwota dofinansowana przez Szwajcarię: 932 824,14 CHF
www.programszwajcarski.gov.pl
http://www.swiss-contribution.admin.ch/poland/
Projekt współfinansowany przez Szwajcarię w ramach szwajcarskiego programu
współpracy z nowymi krajami członkowskimi Unii Europejskiej
Krótka wypowiedź na temat projektu
Spodziewamy się, że w wyniku realizacji projektu uda nam się lepiej poznać biologię nowotworów, a w szczególności procesy związane z powstawaniem naczyń limfatycznych, którymi wędrują komórki nowotworowe tworzące przerzuty. Dzięki zdobytej wiedzy być może uda się nie tylko lepiej rozumieć chorobę nowotworową, ale przede wszystkim opracować nowe metody jej leczenia.
prof. dr hab. med. Jakub Gołąb,
Warszawski Uniwersytet Medyczny,
kierownik projektu
Członkowie zespołu badawczego:
Warszawski Uniwersytet Medyczny:
prof. Jakub Gołąb
dr Angelika Muchowicz
dr Małgorzata Wachowska
Uniwersytet Jagielloński:
prof. dr hab. Joanna Bereta
dr Renata Mężyk-Kopeć
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne:
prof. Melody Swartz
dr Witold Kilarski
dr Patrycja Nowak-Śliwińska
Cel projektu:
Celem projektu jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych prowadzących do zahamowania procesu limfangiogenezy oraz zniszczenia naczyń limfatycznych już istniejących w obrębie tkanki nowotworowej
Geneza, kontekst, tło realizacji projektu:
Nowotwory złośliwe czyli takie, które uzyskały zdolność do tworzenia przerzutów są najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych. Przez wiele lat za główną drogę rozsiewu komórek nowotworowych uważano sieć nowych naczyń krwionośnych powstałych w wyniku angiogenezy, a inhibitory tego procesu włączono do terapii przeciwnowotworowych. Nowe możliwości badawcze umożliwiły zbadanie roli naczyń limfatycznych w procesie tworzenia przerzutów. Komórki nowotworowe poprzez wydzielanie określonych czynników wzrostu (np. VEGF-C), stymulują tworzenie nowej sieci naczyń w procesie nazywanym limfangiogenezą. Istnieje korelacja pomiędzy zwiększoną gęstością nowych naczyń limfatycznych, a stopniem zaawansowania choroby nowotworowej. U pacjentów z silnie rozwiniętą siecią nowych naczyń limfatycznych w okolicy guzów, obserwowany jest wysoki stopień ich złośliwości oraz rozsiew komórek nowotworowych do węzłów limfatycznych i odległych narządów, co jest równoznaczne z bardzo złą prognozą. Stąd ogromna nadzieja w terapiach anty-limfangiogennych, które mogłyby prowadzić do zahamowania progresji nowotworów.
Przygotowany przez nasze Konsorcjum projekt badawczy ma na celu stworzenie nowych strategii terapeutycznych prowadzących do zahamowania procesu limfangiogenezy oraz zniszczenia naczyń limfatycznych już istniejących w obrębie tkanki nowotworowej. Wykorzystamy trzy nowatorskie podejścia terapeutyczne. Sprawdzimy wpływ uznanej już terapii fotodynamicznej (PDT) na istniejącą w obrębie tkanki nowotworowej sieć naczyń limfatycznych i stwierdzimy czy PDT hamuje rozwój nowotworu jedynie poprzez cytotoksyczny wpływ na komórki nowotworowe i naczynia krwionośne, czy także poprzez wpływ na naczynia limfatyczne. Ta wiedza może w przyszłości prowadzić do udoskonalenia parametrów terapii fotodynamicznej i zwiększenia jej skuteczności.
Równolegle zbadamy, czy metaloproteaza ADAM17, istotna w procesach proliferacji, różnicowania i modulująca funkcjonowanie układu odpornościowego jest, poprzez pośrednią stymulację syntezy VEGF-C, aktywatorem procesu limfangiogenezy. Nikt do tej pory nie badał roli ADAM17 w nowotworzeniu w aspekcie wpływu tej proteazy na proces limfangiognezy. Zbadamy czy wyciszenie ekspresji tego białka jak i jego nasilone wytwarzanie w komórkach nowotworowych w istotny sposób wpływa na syntezę VEGF-C, głównego stymulatora limfangiogenezy. Określimy także korelację pomiędzy syntezą ADAM17 oraz gęstością naczyń limfatycznych i rozsiewem komórek nowotworowych do węzłów limfatycznych oraz odległych narządów. W wypadku pozytywnej weryfikacji tej hipotezy sprawdzimy zdolność przeciwciał anty-ADAM17 do blokowania procesu limfangiogenezy i tworzenia przerzutów oraz porównamy ją ze skutecznością przeciwciał anty-VEGF-C. Takie przeciwciała, stworzone w laboratorium Konsorcjum, mogłyby w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne.
W leczeniu nowotworów często stosuje się terapie łączone, co umożliwia nie tylko zmniejszanie dawek leków i unikanie ogólnoustrojowej toksyczności, ale również może zwiększać skuteczność terapii poprzez wywieranie uzupełniających się mechanizmów przeciwnowotworowych. W naszym projekcie sprawdzimy efektywność kombinowanej terapii: PDT + zahamowanie limfangiogenezy przez przeciwciała anty-ADAM17 i/lub anty-VEGF-C. Zniszczenie naczyń limfatycznych przez PDT oraz uniemożliwienie ich odbudowy po terapii może doprowadzić do wystąpienia nieoczekiwanych interakcji terapeutycznych, które nigdy dotychczas nie były badane.
Układ limfatyczny odgrywa istotną rolę w rozwoju odpowiedzi układu odpornościowego, zarówno tej koniecznej do zwalczenia resztkowej choroby nowotworowej jak i tej, która toleruje czy wręcz sprzyja rozwojowi nowotworu. Wszystkim zaproponowanym badaniom będzie towarzyszyła poszerzona analiza zmian zachodzących w mikrośrodowisku nowotworu, w szczególności dotyczących obecności i funkcjonowania poszczególnych typów komórek układu odpornościowego. Dzięki temu uzyskamy pełny obraz efektów zaproponowanych terapii.
Aktualny etap wdrażania:
Projekt ten dotyczy badań podstawowych. Ewentualne wdrożenia powstaną w wypadku dokonania odkryć naukowych o potencjale komercyjnym. Projekt rozpoczęto w 4 kwartale 2012 r. W początkowej fazie jego realizacji opracowano modele doświadczalne służące do badania limfangiogenezy, rozpoczęto przygotowanie narzędzi do badania mechanizmów limfangiogenezy oraz wykonano pierwsze doświadczenia w modelach zwierzęcych. Dokonano bardzo interesujących obserwacji, z których wynika, że terapia fotodynamiczna bardzo skutecznie niszczy okołoguzowe naczynia limfatyczne w dawkach, które nie niszczą naczyń krwionośnych. Odkrycie to stwarza unikatowe możliwości badania szeregu zjawisk związanych z progresją nowotworów, w których uczestniczą oba typy naczyń.
Sukcesy:
1. Publikacje:
Kilarski WW, Muchowicz A, Wachowska M, Mężyk-Kopeć R, Golab J, Swartz MA, Nowak-Sliwinska P. Optimization and regeneration kinetics of lymphatic-specific photodynamic therapy in the mouse dermis. Angiogenesis. 2014 Apr;17(2):347-57.
Bzowska M, Mężyk-Kopeć R, Próchnicki T, Kulesza M, Klaus T, Bereta J. Antibody-based antiangiogenic and antilymphangiogenic therapies to prevent tumor growth and progression. Acta Biochim Pol. 2013;60(3):263-75.
2. Doniesienia konferencyjne:
Invited lecture: “PDT-mediated damage to lymphatic vessels – mechanisms and outcomes” by J. Golab, ‘Photoimmunology: UV and PDT effects’ European Society for Photobiology w Liege, Belgium, 2-6.09.2013
Invited lecture: “Lymphatic-specific photodynamic therapy in the mouse dermis” by P. Nowak-Sliwinska. ‘Molecular, cellular and vascular aspects of PDT’ European Society for Photobiology w Liege, Belgium, 2-6.09.2013
Poster: “PDT-mediated damage of lymphatic vessels” by Wachowska M, Muchowicz A, Kilarski W, Golab J.. 21st ECDO Euroconference on Apoptosis “Cell death: a biomedical paradigm”, Paris, France, 25-28.09. 2013
Oral presentation: “Novel therapeutic strategies to target tumor lymphangiogenesis” by W. Kilarski and R. Mezyk-Kopec, Polish-Swiss Research Programme Conference “We move science” Warsaw, Poland, 7th - 8th of April 2014
Invited lecture: “Anti-lymphatic effects of photodynamic therapy and their impact on immune response” by W. W. Kilarski, A Muchowicz, M Wachowska, J Golab, International Congress on Photodynamic Applications, Dundee, Great Britain, 25th –28th of May 2014
Kick – off meeting
Krakow 12-13 October 2012.
12 October 2012
19:00 Welcome dinner in restaurant ‘Pod Aniołami’, Grodzka 35
13 October 2012
9:00 – 12:00 kick - off meeting in conference room at The French Hotel, Pijarska 13.
12:30 – 14:30 lunch in restaurant ‘Wesele’
15:00 – presentation of our laboratory at Faculty of Biochemistry, Biophysics and Biotechnology, Gronostajowa 7.
Plan for kick - off meeting;
9 - 9:45 Jakub Golab and coworkers
9:45 – 10:30 Melody Swartz and Witek Kilarski
10:30 – 11:15 Joanna Bereta and Renata Mezyk-Kopec
Role of ADAMs in tumor formation and promotion. Preliminary data for the role of ADAM17 in lymphangiogenesis. Plans for next year.
11:15 Joanna Sobczak